Комбивир - описание, состав, показания к применению, побочные эффекты
Латинское название: Combivir
Фармакологические группы: Средства для лечения ВИЧ-инфекций
Показания к применению: ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ < 500/мм3 ).
Противопоказания к применению: Гиперчувствительность к компонентам препарата, тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов < 0,75 x 109/л) или анемии (уровень гемоглобина < 75 г/л или 4,65 ммоль/л, детский возраст до 12 лет.
Показания к применению при беременности и кормлении грудью: Противопоказано в I триместре беременности; во II и III триместрах возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Имеются сообщения о небольших и транзиторных повышениях уровней сывороточного лактата, которые могут быть обусловлены дисфункцией митохондрий, у новорожденных и младенцев, подвергавшихся во время беременности и родов воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Клиническая значимость транзиторного повышения уровня сывороточного лактата не известна. Имеются также очень редкие сообщения о задержке развития, судорожных припадках и иных неврологических нарушениях. Но подтверждения причинно-следственной связи между такими нарушениями и in utero или перинатальном воздействием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы отсутствуют. Эти данные не требуют коррекции современных рекомендаций, касающихся использования антиретровирусных препаратов у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и возникновении судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, перевешивает опасности, связанные с побочными эффектами этих препаратов.
Побочные эффекты: Препарат может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из его ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.
По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые - 1:10; частые - 1:100-<1:10; нечастые - 1:1000-<1:100;
редкие - 1:10000-< 1:1000; очень редкие: <1:10000.
Ламивудин.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: 1:1000-<1:100 - нейтропения, анемия, тромбоцитопения;<1:10000 - эссенциальная апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ: перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).
Со стороны нервной системы: 1:100-<1:10 - головная боль; <1:10000 - парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии (связь с терапией ламивудином не ясна).
Со стороны органов желудочно кишечный тракт: 1:100-<1:10 - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея;
1:10000-< 1:1000 - панкреатит (связь с терапией ламивудином не установлена); повышение уровня сывороточной амилазы.
Гепатобилиарные нарушения: 1:1000-<1:100 - транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).
Со стороны кожных покровов: 1:100-<1:10 - сыпь, алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: 1:100-<1:10 - артралгия, мышечные поражения; 1:10000-< 1:1000 - рабдомиолиз.
Прочие: 1:100-<1:10 - усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: 1:100-<1:10 - анемия (может требовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в 1 мм3. Некоторым пациентам необходимо снижение дозы зидовудина или отмена его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином; 1:1000-<1:100 - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); 1:10000-< 1:1000 - эссенциальная апластическая анемия; <1:10000 - апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ: 1:10000-< 1:1000 - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).
Со стороны нервной системы: 1:10 - головная боль; 1:100-<1:10 - головокружение; 1:10000-< 1:1000 - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги; тревога и депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1:10000-< 1:1000 - кардиомиопатия;
Со стороны дыхательной системы грудной клетки и средостения: 1:1000-<1:100 - одышка; 1:10000-< 1:1000 - кашель.
Со стороны органов желудочно кишечный тракт: 1:10 - тошнота; 1:100-<1:10 - рвота, боль в животе и диарея; 1:1000-<1:100 - метеоризм; 1:10000-< 1:1000 - пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений и диспепсия, панкреатит.
Гепатобилиарные нарушения: 1:100-<1:10 - повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; 1:10000-< 1:1000 - поражения печени (такие, как тяжелая гепатомегалия).
Со стороны кожных покровов: 1:100-<1:10 - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость; 1:1000-<1:100 - сыпь и зуд.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: 1:100-<1:10 - миалгия; 1:1000-<1:100 - миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: 1:10000-< 1:1000 - учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: 1:10000-< 1:1000 - гинекомастия.
Прочие: 1:100-<1:10 - общее недомогание; 1:1000-<1:100 - лихорадка, генерализованная боль и бронхиальная астма; 1:10000-< 1:1000 - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Комбивир может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимуществнно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.
Взаимодействия с участием ламивудина.
Одновременный прием ламивудина (в терапевтических дозах) и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% (пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется). Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола.
Взаимодействия с участием зидовудина.
Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме (такое повышение не представляет опасности для пациентов). Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
При сочетанном применении зидовудина и фенитоина, у некоторых пациентов снижается концентрация фенитоина в крови, а в одном случае - отмечено повышение концентрации фенитоина. Необходимо контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.
Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.
Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.
Одновременное применение, особенно для острой терапии, потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.
Несмотря на прием Комбивира, у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.
Пробеницид, по некоторым данным, увеличивает средний T1/2 зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробеницида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
Передозировка: Лечение: проведение стандартной поддерживающей терапии, непрерывного гемодиализа (однако соответствующего клинического опыта пока нет). По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).
Способ применения и дозы: Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 12 лет - по 1 табл. 2 раза в сутки.
В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу Комбивира или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир ТриТиСи) или зидовудина (Ретровир АЗиТи).
Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), тяжелой печеночной недостаточностью, выраженной анемией (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропенией (число нейтрофилов менее 1,0х109/л) рекомендуется назначать отдельные препараты ламивудина и зидовудина (требуется индивидуальный подбор доз препаратов).
Специфических данных по применению Комбивира у лиц пожилого возраста нет.
Меры предосторожности: Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.
При лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
При развитии побочных эффектов (появление признаков панкреатита, изменениеклеточного состава крови, быстрое нарастание уровня аминотрансфераз, прогрессирование гепатомегалии, метаболический ацидоз неизвестной этиологии и др.) терапию рекомендуется прекратить и назначить отдельно ламивудин или зидовудин. Больным с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени также следует принимать отдельные компоненты препарата. Необходимо соблюдать осторожность при комбинировании с ко-тримоксазолом при почечной недостаточности, при гепатомегалии, гепатите, запущенном циррозе печени (обусловленным хроническим гепатитом B) или факторах риска, предрасполагающих к ее поражению.
У пациентов с запущенной клинически выраженной ВИЧ-инфекцией, получающих Комбивир, необходимо проводить тщательный регулярный контроль гематологических показателей (высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 нед. от начала терапии. Частота проведения анализов крови - не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 мес терапии, а затем - не реже 1 раза в месяц.
У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1-3 мес. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным, контроль анализов крови следует проводить чаще.
У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты классов "ингибиторы протеазы" и "нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы", данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.
Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.
Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.
Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с запущенным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.
Особые указания: Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Лечение не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых сношениях или переливании инфицированной крови.
Лекарства - описание, состав, показания к применению