Фармакодинамика

Противогрибковый препарат, производное триазола. Механизм действия связан с выраженным ингибированием фермента 14a-деметилазы грибковой клетки и вследствие этого подавлением синтеза эргостерола, основного компонента грибковой и плесневой клеточной стенки.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры варьируют у различных пациентов, однако при приеме внутрь и внутривенном введении Дифлазона кинетические параметры сходны.
Всасывание препарата
После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется из желудочно кишечного тракта. Биодоступность составляет более 90%. C_max в плазме крови достигается через 30-90 мин.
Распределение препарата в организме
Взаимодействие с белком плазмы - около 11-12%. V_d примерно соответствует объему воды в организме. Флуконазол хорошо проникает во все жидкие среды организма, включая ликвор.
Метаболизм
Не подвергается метаболизму.
Выведение
T_1/2 составляет около 30 ч (что является основанием для однократного применения флуконазола при вагинальном кандидозе и приема препарата 1 раз/сут при всех других показаниях).
Выводится преимущественно почками.

Показания к применению

   – системный кандидоз у пациентов с или без нейтропении, включая диссеминированный кандидоз (в т.ч. хронический) и другие формы прогрессирующей кандидозной инфекции, такие как перитонеальная, эндокардиальная и интратрахеальная, инфекции мочевыводящих путей. Дифлазон может применяться у больных со злокачественными новообразованиями, пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кандидозной инфекции, получающих цитостатики, иммунодепрессанты, у больных в ОИТ;
   – кандидоз слизистых оболочек (орофарингеальный, эзофагеальный, неинвазивные инфекции легких, кандидурия, поверхностный и хронический атрофический кандидоз полости рта, включая ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с иммунодефицитом);
   – вагинальный кандидоз (острый и рецидивирующий);
   – криптококкоз, включая криптококковый менингит, грибковые инфекции других органов (легкие, кожа). Дифлазон может применяться для лечения больных со СПИД и вторичными иммунодефицитами;
   – дерматомикозы, вызванные дерматофитами и Candida (особенно тяжелые грибковые инфекции кожи, резистентные к местной терапии), такие как дерматофития стоп, микоз гладкой кожи, разноцветный лишай;
   – профилактика кандидоза у пациентов перед трансплантацией костного мозга и у больных со злокачественными новообразованиями, предрасположенных к таким инфекциям в результате проводимой цитостатической или радиотерапии.

Способ применения и дозировка препарата

Препарат назначают в виде инфузий только при невозможности приема внутрь. Скорость введения не должна превышать 200 мг/ч. Как только это становится возможным, необходимо перевести пациента с в/в введения на прием препарата внутрь; суточную дозу при этом изменять не следует.
При ряде заболеваний в первый день лечения рекомендуют назначать препарат в удвоенной дозе, соответствующей конкретному показанию.
Внутрь при вагинальном кандидозе назначают однократно в дозе 150 мг.
При системном кандидозе пациентам без нейтропении и пациентам со стабильным состоянием с нейтропенией назначают в первый день 400 мг/сут, далее - по 200-400 мг/сут. Продолжительность терапии зависит от реакции больного на лечение и составляет не менее 2 недель после получения отрицательной гемокультуры или исчезновения клинических проявлений заболевания. При очень тяжелых инфекциях суточная доза может составлять до 800 мг.
При кандидозе слизистых оболочек, включая ВИЧ-инфицированных пациентов и больных с иммунодефицитом, рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сут. При первом эпизоде заболевания лечение продолжают 7-14 дней, у больных с иммунодефицитом - 3 недели. В крайне тяжелых случаях препарат назначают в дозе 100-200 мг/сут в течение 30 дней.
При криптококковом менингите у больных СПИД назначают 400 мг/сут в первый день, далее - по 200-400 мг/сут в течение 6-8 недель. При поддерживающей терапии доза составляет 200 мг/сут.
При дерматомикозах (грибковых инфекциях кожи), особенно тяжелых, устойчивых к местной терапии, препарат назначают в дозе 50 мг/сут или 150 мг/неделя (50 мг/сут для разноцветного лишая) в течение 2-4 недель. При дерматофитии стоп может потребоваться удлинение курса терапии до 6 недель.
Для профилактики кандидоза перед трансплантацией костного мозга и/или перед лечением цитостатиками или проведением радиотерапии у больных со злокачественными новообразованиями назначают препарат в дозе 50-400 мг/сут с дальнейшей коррекцией дозы в зависимости от выраженности нейтропении и предполагаемого риска грибковой инфекции. Флуконазол необходимо назначить за несколько дней до предполагаемого развития нейтропении и продолжать лечение еще как минимум 7 дней после того, как количество нейтрофилов превысит 1000/мм³.
Детям с нормальной функцией почек при угрожающей жизни кандидозной инфекции препарат назначают в дозе 6-12 мг/кг массы тела в сут. Для профилактики грибковой инфекции и при лечении поверхностных микозов назначают 3-6 мг/кг/сут. В зависимости от эффективности проводимой терапии доза может быть увеличена до 12 мг/кг/сут. Для детей в возрасте 5-13 лет максимальная суточная доза флуконазола составляет 400 мг.
Новорожденным в первые 2 недели жизни назначают препарат в тех же дозах, что и более старшим детям, но вводят их каждые 72 ч; в возрасте от 2 до 4 недель - в тех же дозах с интервалом 48 ч.
Взрослым пациентам с нарушениями функции почек Дифлазон вводят по следующей схеме:

Побочное действие лекарства

Пищеварительная система: часто - тошнота, метеоризм, рвота, боли в животе, диарея; у пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями возможны повышение активности печеночных ферментов и тяжелые нарушения функции печени.
Со стороны ЦНС: возможны головная боль, судороги.
Дерматологические реакции: возможна алопеция.
Аллергические реакции: в единичных случаях - кожная сыпь, анафилактические реакции, ангионевротический отек (в таких случаях терапию немедленно прекращают).
Со стороны системы кроветворения: у пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями возможны лейкопения, тромбоцитопения.

Противопоказания к применению

   – одновременное применение с терфенадином, цизапридом, астемизолом;
   – повышенная чувствительность к флуконазолу и другим компонентам препарата;
   – повышенная чувствительность к другим азолам.
Не рекомендуется применять препарат при беременности и в период кормления (грудного вскармливания).

Применение во время беременности и кормления грудью

Применение Дифлазона при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Поскольку флуконазол выделяется с грудным молоком в концентрациях близких к концентрациям в плазме, в период лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Особые указания

С осторожностью применяют препарат у пациентов с нарушениями функции почек, т.к. флуконазол выходит преимущественно с мочой. При курсовом применении флуконазола режим дозирования устанавливают с учетом значений КК.
Следует осторожно принимать препарат пациентам с нарушениями функции печени. В период лечения следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и состояние пациента с целью выявления возможных токсических эффектов. При повышении уровня печеночных ферментов врач должен взвесить пользу от проводимой терапии и потенциальный риск развития более тяжелого поражения печени.
Аллергические реакции являются следствием повышенной чувствительности к азолам или другим компонентами препарата.
При подозрении на развитие побочного действия пациент должен обратиться к врачу.
Использование в педиатрии
Не имеется достаточного опыта применения флуконазола у детей. Вопрос о целесообразности проведения терапии у данной категории пациентов решается индивидуально.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Дифлазон не влияет на скорость психомоторных реакций.

Передозировка лекарства

Симптомы: возможны тошнота, рвота, диарея, в более тяжелых случаях - судороги.
Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выходит с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме наполовину.

Взаимодействие с другими лекарствами

При однократном применении флуконазола при вагинальном кандидозе клинически значимого взаимодействия Дифлазона с другими препаратами не обнаружено.
При курсовом применении и назначении Дифлазона в высоких дозах возможно взаимодействие со следующими препаратами.
При одновременном применении флуконазола с терфенадином, цизапридом и астемизолом возможно увеличение их концентрации в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и развитию серьезных аритмий. Флуконазол ингибирует активность цитохрома P₄₅₀, что замедляет метаболизм терфенадина, цизаприда и астемизола (одновременное применение Дифлазона с данными препаратами противопоказано).
При применении Дифлазона в комбинации с варфарином увеличивается протромбиновое время. Мониторинг протромбинового времени необходим у больных, получающих флуконазол и кумариновые антикоагулянты.
Флуконазол удлиняет период полувыведения пероральных гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины). При сахарном диабете совместное назначение этих препаратов возможно, но следует учитывать, что это может способствовать развитию гипогликемии.
Фармакокинетическое взаимодействие
При одновременном длительном применении Дифлазона с гидрохлоротиазидом возможно повышение концентрации флуконазола в плазме крови.
Флуконазол повышает концентрацию фенитоина (это следует учитывать при выборе доз обоих препаратов).
Рифампицин ускоряет элиминацию флуконазола (необходимо увеличение дозы последнего при комбинированной терапии).
У пациентов с пересаженной почкой флуконазол может повысить концентрации циклоспорина в плазме (рекомендуется контролировать концентрации циклоспорина в плазме в таких случаях).
При одновременном применении Дифлазона и теофиллина происходит повышение концентрации последнего в плазме (рекомендуется контролировать концентрации теофиллина в плазме при проведении комбинированной терапии этими препаратами).
Флуконазол может повышать концентрации в плазме индинавира и мидазолама (их дозы следует соответственно уменьшить).
В клинических исследованиях показано, что конкурентное взаимодействие цидовудина и флуконазола может привести к повышению концентрации цидовудина в плазме за счет замедления его метаболизма (пациентов, получающих такую терапию, необходимо наблюдать с целью выявления побочного действия цидовудина).

Условия хранения

Капсулы следует хранить при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.
Раствор для инфузий следует хранить при температуре не выше 30°C. Срок годности - 2 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.